Octan chlormadinonu

Octan chlormadinonu – gestagen podobny do progesteronu o cząstkowym działaniu antyandrogenowym, do stosowania w doustnej antykoncepcji

H. M. Beier, K. Beier-Hellwig

W ostatnim czasie w codziennych wiadomościach publikowano niepokojące dane o skokowym zwiększeniu liczby przypadków przerwania ciąży u bardzo młodych dziewcząt i młodych kobiet. Z tego powodu powracamy w niniejszej pracy do zagadnienia, które jest tematem klasycznym, doustnych środków antykoncepcyjnych. Ta problematyka obejmuje pytania o szerszym zasięgu niż tylko dotyczące endokrynologii. Ze względu na odpowiedzialność za dziewczęta i kobiety, nasze społeczeństwo stoi przed zadaniem zapewnienia systemu skutecznych porad w zakresie planowania rodziny. Musi on uchronić dziewczęta przed znacznymi zmianami perspektyw rozwojowych wskutek zbyt wczesnych ciąż. Wiele dziesięcioleci doświadczenia klinicznego wskazuje na to, że doustne środki antykoncepcyjne są bezpieczne. Szczególne gestageny, takie jak octan chlormadinonu, które mają cząstkowe działanie antyandrogenowe, wykazują korzystne działanie terapeutyczne w przypadku takich objawów, jak bolesne miesiączkowanie, trądzik i tłuste włosy, które obciążają dziewczęta i młode kobiety, dzięki czemu poprawia się stopień przestrzegania zaleceń (compliance). Z punktu widzenia lekarzy i medycyny rozrodu zaleca się stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, żeby dziewczęta nie zachodziły w ciążę w zbyt młodym wieku, nieświadomie i bez takiego zamiaru, a później nie musiały podejmować decyzji w sprawie przerwania ciąży. Równocześnie możemy wskazywać na zastosowanie efektów terapeutycznych octanu chlormadinonu, klasycznego gestagenu o cząstkowym działaniu antyandrogenowym.

Słowa kluczowe: doustna antykoncepcja, ciąża, przerwanie ciąży u nastolatek, octan chlormadinonu, bolesne miesiączkowanie, trądzik, skuteczne działanie antykoncepcyjne.

Chlormadinone Acetate – a Progesterone-Like Gestagen with Antiandrogenic Partial Activity in Oral Contraceptives. Recently frightening news arrived that teenagers and very young women are performing legal abortions in increasing numbers (yearly statistics of Germany: about 4,700 abortions in 1996; about 7,800 abortions in 2003 among 13–18 year-olds). This has urged us to declare oral contraception, the classical “pill”, as an actual topic of interest to our contribution. Abortion in early life creates by far larger problems than merely endocrinological questions. This fact challenges our society to take over responsibility for those young girls and women, to guarantee a life perspective to those teenagers and young women rather than letting them down with a depressive defeat. Our knowledge and long lasting clinical experience reminds us that oral contraceptives containing specific gestagens, like chlormadinone acetate, which enfold antiandrogenic partial activities, are not only clinically safe, but may act at the same time very positively as therapeutic drugs. Typical symptoms like dysmenorrhea, acne and greasy hair irritate and are harmful just to teenagers and young women. Consequently, physicians and reproductive scientists recommend oral contraception to these girls and women. This will prevent to become pregnant too early in life and circumvent dilemma situations as abortions in such young lifes. The simultaneous positive effects using oral contraceptives containing antiandrogenic gestagens (like chlormadinone acetate), finally, shall result in relief of dysmenorrhea, acne, greasy hair, and other dyscomfort of puberty. J Reproduktionsmed Endokrinol 2004; 1 (4): 308–17.

Keywords: oral contraception, abortion in young life, chlormadinone acetate, dysmenorrhea, acne, contraceptive security


Aktualna sytuacja

Co skłania nas do zajęcia się znanym od dawna i sprawdzonym gestagenem i w ogóle, co dzisiaj może nas skłaniać do poświęcenia tej pracy zagadnieniu doustnych środków antykoncepcyjnych? Przyczyną jest publikowanie niepokojących wiadomości o dramatycznym zwiększeniu liczby ciąż u bardzo młodych dziewcząt, a zwłaszcza liczby przerwań ciąży. Z tego powodu antykoncepcja znów staje się kluczową kwestią. Według danych Federalnego Ośrodka Edukacji Zdrowotnej oraz Federalnego Urzędu Statystycznego, w roku 1996 u małoletnich stwierdzono 9490 ciąż, z czego 4724 przerwano. Pięć lat później, w roku 2001 było 15.052 ciąż u małoletnich, z czego 7605 przerwano. W ubiegłym roku 2003 dane zmieniły się tylko nieznacznie w porównaniu do 2001 roku. Ogólny wskaźnik zwiększenia liczby przerwań ciąży w latach od 1996 do 2003, wynoszący 60%, jest bardzo niepokojący [1].

W Republice Federalnej Niemiec zmniejszyła się w omawianym okresie liczba legalnych zabiegów przerwania ciąży, zaś odsetek przerwań ciąży u małoletnich niepokojąco się zwiększył. Analizy doświadczonych psychologów dzieci i młodzieży, które należy brać poważnie, wskazują, że w ostatnich dziesięciu latach zwiększyła się liczba przypadków coraz mniej poważnego traktowania przez rodziców i nauczycieli, prowadzących dialog pedagogiczny z młodzieżą. Dlatego wyjaśnianie tematów z zakresu seksualności i biologii rozrodu w znacznym stopniu trafi a w próżnię.

Generacja dorastających młodych ludzi jest bez żadnej ochrony zalewana przez środki masowego przekazu, które przedstawiają aktywność seksualną, zbyt wcześnie do niej pobudzają i prowokują. Nasze społeczeństwo, zajmujące pozycję pozwalania na wszystko, okazuje się nieodpowiedzialne. „Od wielu lat mamy do czynienia z przyśpieszeniem rozwoju somatycznego młodzieży, podczas gdy rozwój psychiczny nie dotrzymuje temu kroku” [2]. Za mało dostrzega się, jak istotne są problemy, które wynikają z dysproporcji procesów dojrzewania psychicznego i fi zycznego. Lekarze i pedagodzy społeczni podkreślają wciąż, że potrzebny jest klimat zaufania, żeby młodzież otworzyła się i mogła szukać porady.

 


Co to jest gestagen?

  Ogólne pojęcie „gestagen” stosowane w endokrynologii zaproponowano w skali międzynarodowej w roku 1947. Celem tego było zebranie licznych synonimów, możliwie bez nieporozumień. Działanie biologiczne przypominające progesteron jest najważniejszą właściwością farmakologiczną tych związków.
  Pojęcie „gestagen” zawiera jako rdzeń łacińskie określenie na powstanie i utrzymanie ciąży (gestare = nosić; gestatio = ciąża). Ten sam rdzeń został użyty w angielskim terminie „progestin”, zaproponowanym w roku 1928 przez Cornera i Allena [28] i zawiera się w słowie „progesteron”. Dzisiaj szeroko stosowane pojęcie „progesteron” powstało w roku 1935 jako konsensus Second International Conference on Standardization of Sex Hormones z propozycji Cornera i Allena „progestin” i propozycji Butenandta „luteosteron” [29, 30].
  Aktualnie gestageny są pod względem farmakologicznym defi niowane jako syntetyczne albo występujące naturalnie hormony, które mają podobne właściwości, jak najważniejszy biologicznie hormon ciałka żółtego, progesteron. Działanie fi zjologiczne tych hormonów następuje zawsze w synergizmie z estrogenami. Działanie na narząd docelowy zależy z jednej strony od stosunku stężeń gestagenu do estrogenu, a z drugiej strony od czasowego następstwa ich wspólnego oddziaływania.
  W synergizmie obu hormonów estrogeny są odpowiedzialne bardziej za procesy proliferacji, a gestageny za procesy biologiczne różnicowania komórek. Mówimy o szczególnej zależności nazywanej estrogen priming, kiedy działanie estrogenu jest niezbędnym warunkiem fi zjologicznym. Jest to charakterystyczne m.in. dla wydzielniczego przekształcenia endometrium w fazie lutealnej oraz cewkowo-pęcherzykowego wzrostu tkanki gruczołów piersiowych, które stanowi przygotowanie do laktacji. Po owariektomii albo w okresie pomenopauzalnym może dojść ze względów terapeutycznych do pełnej odbudowy endometrium, jeśli wcześniej nastąpiło zjawisko estrogen priming.
  Wszystkie gestageny, oprócz działania transformacyjnego, mają ważne endokrynne działania cząstkowe (np. antygonadotropowe, antyandrogenowe itd.). Naturalny progesteron po podaniu doustnym praktycznie nie działa, natomiast liczne syntetyczne gestageny po przyjęciu doustnym mają bardzo silne działanie, czego przykładem są doustne środki antykoncepcyjne.

Co to jest antyandrogen?

Antyandrogeny są to cząsteczki, które hamują androgeny o działaniu endokrynnym i uniemożliwiają ich działanie na narząd docelowy i receptory androgenowe. Mechanizm działania tych substancji jako inhibitorów androgenów należy wyraźnie odróżniać od wpływu cząsteczek, które działają na podwzgórze lub przysadkę mózgową w układzie regulacyjnym czynności gonad i ostatecznie powodują zahamowanie syntezy lub uwalniania androgenów [31].
  Przez wiele dziesięcioleci prowadzono badania nad setkami intensywnie analizowanych związków. Tylko niewiele z nich okazało się rzeczywistymi antyandrogenami. Cyproteron i octan cyproteronu, odkryte przez berlińskich naukowców Wiecherta i Neumanna w laboratoriach badawczych fi rmy Schering, są antyandrogenami o najsilniejszym działaniu, które jako pierwsze jednoznacznie spełniały kryteria badań endokrynologicznych. Obie te cząsteczki syntetyzowano już na początku lat siedemdziesiątych ubiegłego wieku jako pochodne 17-alfa-hydroksyprogesteronu [7]. Grupa robocza pod kierownictwem Friedmunda Neumanna badała krok po kroku działanie antyandrogenowe tych związków w ramach badań farmakologicznych na zwierzętach, a w końcu w badaniach na ludziach [5, 6, 32].
  Działanie antyandrogenów po podaniu doustnym stanowiło ich szczególnie korzystną właściwość farmakologiczną. Uzyskano ją dzięki wprowadzeniu rodnika alkilowego i podstawnika halogenowego (chlor) oraz wiązania podwójnego pierścienia beta szkieletu steranu (Ryc. 1).
  Octan chlormadinonu opisano również w tym znanym na całym świecie, laboratorium badań nad hormonami, jeszcze przed octanem cyproteronu. Stwierdzono, że jest to gestagen czynny po podaniu doustnym, jednak jego cząstkowe działanie antyandrogenowe odkryto znacznie później.
  Właściwości farmakologiczne cyproteronu i octanu chlormadinonu jako antyandrogenów wyjaśnia na poziomie cząsteczkowym kompetytywne hamowanie testosteronu, naturalnego androgenu, podczas interakcji z receptorem. Octan chlormadinonu działa w taki sam sposób na receptor dla androgenów, ale jego powinowactwo jest znacznie mniejsze i dlatego efekt wypierania naturalnego testosteronu jest mniejszy niż obu cząsteczek cyproteronu.


W znacznym stopniu brakuje troskliwego wychowania seksualnego, wiele młodych osób ma rzadko albo wcale nie ma możliwości przeprowadzenia rozmów. Pomimo szerokiego wyboru środków antykoncepcyjnych, stojących do dyspozycji, są wobec nich bezradni. Młodzież jest niedojrzała i nie może bez pomocy rozważać konsekwencji i podejmować decyzji dotyczących seksualności i możliwej ciąży.

Skuteczne poradnictwo antykoncepcyjne jest koniecznym zadaniem profi laktycznym dla lekarzy. Trzeba chronić dziewczęta przed zbyt wczesną ciążą i skutkami ewentualnego przerwania ciąży. Gisela Gille napisała w swoim artykule „Kiedy dzieci rodzą dzieci” („Wenn Kinder Kinder kriegen”) [3]: „Życie dziewczynki zmieni się na zawsze, niezależnie od tego, czy zdecyduje się na urodzenie dziecka, czy na przerwanie ciąży. W świadomości zbiorowej powstaje przekonanie, że może istnieć rozbieżność pomiędzy rzeczywistością swobody seksualnej, edukacji seksualnej bez tabu i przedstawianym zbyt optymistycznie szczęściem związanym ze współżyciem, obecnymi w mediach, a możliwościami odpowiedzialnego postępowania młodzieży.”

Seksualność młodzieży jest rzeczywistością społeczną. Już 11% dziewcząt w wieku 14 lat i 8% chłopców w tym wieku odbyło stosunek płciowy. U młodzieży w wieku 17 lat odpowiednie wskaźniki wynoszą 66% i 61% [1]. Podczas analizy tych statystyk stwierdzamy alarmujący fakt, że60% młodzieży nie stosuje antykoncepcji albo stosuje ją nieprawidłowo, względnie otrzymało nieskuteczny środek. Co należy zrobić?

Antykoncepcja i poradnictwo dla młodzieży w zakresie antykoncepcji mają bardzo duże znaczenie jako część medycyny profi laktycznej. Zastosowanie środka antykoncepcyjnego umożliwia uniknięcie ciąży we wczesnym wieku oraz przerwania ciąży u młodocianych. Lekarze ginekolodzy zajmujący się rozrodem lub lekarze endokrynolodzy mogą i muszą udzielić pomocy, żeby zatrzymać katastrofę społeczną. Antykoncepcja, szczególnie doustne środki hamujące owulację, stanowi rozsądną koncepcję. Nie możemy się przyglądać, jak w ciągu najbliższych dwóch lat dojdzie do ponad 10.000 niechcianych ciąż z rejestracją legalnego przerwania u dziewcząt w wieku od 12 do 18 lat. Konieczne jest stworzenie systemu opieki, któremu młodzież chętnie się powierzy. Trzeba wspierać sumienne poradnictwo lekarskie z przedstawieniem jak najskuteczniejszej antykoncepcji. Szansę na objęcie poradnictwem w gabinetach ginekologii dzieci i młodzieży stanowi występowanie u tysięcy dziewcząt i młodych kobiet w okresie dojrzewania niepożądanych zmian. Występują u nich bolesne miesiączki, złe samopoczucie, zmiany skóry i włosów. Hormonalne środki antykoncepcyjne mogą łagodzić a nawet usuwać te objawy. Można więc łatwo stwierdzić, dlaczego przedstawiamy tradycyjne doustne środki antykoncepcyjne w aspekcie skuteczności antykoncepcyjnej i dobrego samopoczucia dziewcząt, jako temat bardzo aktualny [4].

 

Octan chlormadinonu – pochodna progesteronu a jednocześnie antyandrogen

Octan cyproteronu (cyproterone acetate – CPA) był pierwszym antyandrogenem o jednoznacznej charakterystyce, odkrytym w ramach poszukiwań hormonów przez naukowców fi rmy Schering, Wiecherta i Neumanna. Zespół Friedmunda Neumanna badał przez wiele lat wszystkie istotne parametry biologiczne i farmakologiczne tego antyandrogenu [5–7]. CPA jest pochodną hydroksyprogesteronu, a zatem również silnie działającym gestagenem o silnym powinowactwie do receptora dla androgenów, z którego wypiera kompetycyjnie naturalny androgen – testosteron.

Octan chlormadinonu (chlormadinone acetate – CMA) syntetyzowano już w 1961 roku w laboratoriach fi rm Syntex i Merck w USA [8]. Był on przedmiotem badań klinicznych, a później zastosowano go jako gestagen działający po podaniu doustnym. Substancja ta ma ścisłe powinowactwo struktury cząsteczkowej do CPA, silnie działającego antyandrogenu. Dlatego wydaje się bardzo dziwne, że cząstkowe działanie antyandrogenowe CMA niemieccy naukowcy, Kraft i Kiesler (Merck Darmstadt) opisali dopiero w 1966 roku [9]. Być może w badaniach farmakologicznych stosowano początkowo zbyt małe dawki. Działanie antyandrogenowe CMA jest, w zależności od modelu badawczego, trzy do pięciu razy słabsze od działania CPA (test biologiczny Hershbergera na szczurach). Powinowactwo CMA do receptora androgenowego u człowieka jest o połowę mniejsze w porównaniu do octanu cyproteronu [10].

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne substancji dostarczają ważnych wskazówek do oceny działania terapeutycznego hormonu. CMA jest pochodną syntetyczną naturalnego progesteronu o silnych właściwościach lipofi lowych. Ulega ona rozmieszczeniu w organizmie w różnych kompartmentach tkankowych, między innymi w krwi i w tkance tłuszczowej.

Po wchłonięciu antyandrogenu CMA przez błonę śluzową jelita uzyskuje się stężenie substancji w surowicy krwi, a później dochodzi do nagromadzenia w tkance tłuszczowej. Duże znaczenie biologiczne ma przechodzenie leku do kompartmentu tkanki tłuszczowej narządów rozrodczych (Ryc. 2).

Czas obecności CMA w organizmie ma duże znaczenie dla właściwości farmakologicznych, a szczególnie dla zastosowania jako lek hamujący owulację. CMA szybko wiąże się z białkami w osoczu krwi, głównie z albuminami, natomiast nie obserwuje się wiązania z innym typowym białkiem transportowym dla steroidów – globuliną wiążącą hormony płciowe (sex hormones binding globulin – SHBG). Innymi białkami osocza, które prawdopodobnie wiążą w małej części CMA, są orozomukoid i transtyreina. Wiązanie z tymi białkami odpowiada typowemu powinowactwu do białka transportowego – rzędu 10-6 mol/l, podczas gdy powinowactwo wiązania z receptorem androgenowym wynosi 10-9 mol/l, o trzy rzędy więcej. Oznacza to, że każde białko transportujące CMA, które ma kontakt z komórką posiadającą receptor dla androgenów, natychmiast oddaje CMA do receptora, gdzie ma efekt biologiczny. Tym samym w organizmie człowieka CMA jest bardzo dostępny biologicznie, pod warunkiem, że przepływ krwi i zaopatrzenie w białka osocza transportujące CMA są wystarczające.

Powtarzane co dzień podawanie CMA, wymagane w przypadku doustnej antykoncepcji, prowadzi do uzyskania stanu równowagi stężenia w surowicy krwi, o przebiegu podobnym do plateau (Ryc. 3). Badania nad podawaniem powtarzanym pokazują, że skojarzenie substancji czynnych etynyloestradiol plus octan chlormadinonu uzyskuje stan równowagi w ciągu 10 dni. Nie dochodzi do dalszego nagromadzenia się substancji czynnych. Okres półtrwania fazy eliminacji (t1/2) wynosi około 34–38 godzin [11, 12]. Farmakokinetyka CMA charakteryzuje się zatem szybkim wchłanianiem, pewnym uzyskiwaniem stabilnych stężeń w surowicy krwi bez dalszego nagromadzenia się i szybkim wydalaniem po zakończeniu podawania.

Jak przedstawiono powyżej, octan chlormadinonu jest pochodną progesteronu. Dotychczas zebrane doświadczenia kliniczne wskazują na to, że CMA wywołuje optymalne przekształcenie endometrium. Empiryczna dawka transformacyjna wynosi około 2 mg na dobę, jak w przypadku naturalnego progesteronu.

Jak wykazują badania kliniczne [13], po 6 cyklach przyjmowania etynyloestradiolu plus octanu chlormadinonu endometrium wykazuje prawidłowy obraz histologiczny skutecznej transformacji wydzielniczej. W ciekawych, pojedynczych przypadkach uwidoczniono dysocjację rozwoju tkanki nabłonkowej i zrębu (patrz Ryc. 4), podobnie jak po podawaniu gestagenów lub selektywnych modulatorów receptora progesteronu, tzn. mezoprogestynów [14]. Jest bardzo istotne, że analizy histopatologiczne nie wskazywały na cechy rozrostu endometrium.

  

  

 

Dane kliniczne na temat działania octanu chlormadinonu plus etynyloestradiolu

Antykoncepcja hormonalna oferuje nam wiele możliwości indywidualnego dobrania profi lu działania i akceptacji preparatu dla danej kobiety. Kobiety uważają, że skuteczność antykoncepcyjna preparatu hormonalnego jest oczywista i mają poza tym duże oczekiwania dotyczące „dodatkowych korzyści”, towarzyszących efektowi terapeutycznemu. Doustne środki antykoncepcyjne różnią się pod względem dawki etynyloestradiolu oraz rodzaju i dawki gestagenów. Istnieje wiele gestagenów o różnych zakresach działania cząstkowego. Octan chlormadinonu, gestagen pochodzący od progesteronu, wyróżnia się podobieństwem swojego działania do naturalnego progesteronu, szczególnie pod względem całkowicie naturalnej zdolności przekształcenia endometrium, jak również antyandrogenowym działaniem cząstkowym.
 
Jakie znaczenie ma w związku z tym zastosowanie CMA jako gestagenu w środku antykoncepcyjnym? W skojarzeniu 30 μg etynyloestradiolu (EE) i 2 mg CMA uzyskuje się profi l działania o największej skuteczności. W badaniu III fazy z okresem obserwacji ponad 2 lat, przeprowadzonym przed rejestracją preparatu, uczestniczyło 1655 kobiet, które przyjmowały EE/CMA przez ponad 22.337 cykli. Uzyskano wskaźnik Pearla praktycznie 0,65 (teoretycznie – po uwzględnieniu błędów stosowania 0,27) [15]. W nowo przeprowadzonej obserwacji stosowania preparatu przez 6 miesięcy z udziałem 21.993 kobiet (ponad 125.634 cykle) stwierdzono wskaźnik Pearla praktycznie 0,34 (teoretycznie – po uwzględnieniu błędów stosowania 0,08) [16]. Potwierdza to bardzo dużą skuteczność antykoncepcyjną. Aktualnie skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego uważa się za coś oczywistego. Stopień stosowania się do przepisu lekarza (compliance), szczególnie u dziewcząt i młodych kobiet, znacznie zwiększa się w zależności od dodatkowych efektów terapeutycznych, jak gwarantowanie stabilności cyklu, utrzymanie masy ciała, dobry wygląd skóry i ogólne dobre samopoczucie.
 
Tak samo ważne jak skuteczne działanie antykoncepcyjne jest odzyskanie płodności po przerwaniu przyjmowania doustnego środka antykoncepcyjnego. Dowiedziono klinicznie, że już w pierwszym cyklu po przerwaniu przyjmowania preparatu złożonego EE/CMA całkowicie odzyskuje się prawidłowe dojrzewanie pęcherzyka. Po roku od przerwania przyjmowania preparatu Belara® z powodu zamiaru zajścia w ciążę 70% kobiet było w ciąży. Odpowiada to skumulowanemu wskaźnikowi zajścia w ciążę w sytuacji wyrażonego zamiaru, w populacji ogólnej, w której wcześniej nie stosowano doustnego środka antykoncepcyjnego [17, 18].
 

Stabilność cyklu
Zastosowanie preparatu złożonego, zawierającego 30 μg EE i 2 mg CMA prowadzi u 96% kobiet, już w 4. cyklu przyjmowania, do stabilizacji cyklu [15]. Rycina 5 przedstawia zmniejszanie się częstości występowania plamienia lub krwawień niecyklicznych wraz ze zwiększaniem się liczby cykli przyjmowania preparatu [19]. Wyraźnie zauważa się zmniejszenie liczby epizodów krwawienia już w okresie od 1 do 3 cyklu przyjmowania. Z powodu wpływu na krwawie nia niecykliczne, przechodzono z całego szeregu doustnych środków antykoncepcyjnych na EE/CMA. Po zastosowaniu tego preparatu 87% dziewcząt i kobiet uzyskuje normalizację cyklu w ciągu 4 cykli terapii [20].  
 
Masa ciała
Jak podkreślono powyżej, stopień stosowania się do przepisu lekarza (compliance) zależy z jednej strony od dodatkowej korzyści terapeutycznej, z drugiej strony, oczywiście, od działań niepożądanych. Dziewczęta i młode kobiety nie akceptowałyby zwiększenia masy ciała. W obserwacji stosowania EE/CMA przez okres 12 miesięcy stwierdzono, że średnia masa ciała pozostała zasadniczo niezmieniona [19]. Po 12 cyklach masa ciała zmieniła się średnio o około 300 g, co odpowiada naturalnemu zwiększeniu masy ciała na rok u kobiet. Widocznie preparat EE/ CMA nie ma istotnego wpływu na łaknienie [21].

Działania niepożądane
Po rozpoczęciu przyjmowania doustnego środka antykoncepcyjnego występują takie działania niepożądane, jak bóle głowy, migrena, napięcie piersi, nastrój depresyjny lub wahania nastroju, sporadycznie zmęczenie. Po zastosowaniu EE/CMA takie działania niepożądane o częstości możliwej do zmierzenia, występowały już w pierwszym cyklu, ale tylko u 15% wszystkich kobiet [15, 19]. Wraz ze zwiększaniem się liczby cykli częstość działań niepożądanych wyraźnie zmniejszała się. Ponadto, wśród kobiet, które zgłaszały występowanie bólów głowy lub migreny, napięcia piersi lub wahań nastroju przed rozpoczęciem udziału w badaniu obserwacyjnym, 66% podawało, że pod wpływem EE/CMA dolegliwości ustąpiły albo nastąpiła znaczna poprawa (Tab. 1). Dane subiektywne dotyczące działań niepożądanych są trudne do obiektywizacji, kiedy ocenia się wyniki badań. Trzeba opracować psychologiczne metody analizy, które w przyszłości umożliwiłyby skuteczną walidację badań tego samego rodzaju.  

Skuteczność kliniczna
W okresie wprowadzania doustnych środków antykoncepcyjnych, w latach 1960., wskutek stosowania względnie dużych dawek etynyloestradiolu oraz odpowiednich gestagenów, występowało wiele poważnych działań niepożądanych. Mogły one prowadzić do istotnych zaburzeń układu krzepnięcia, metabolizmu w wątrobie i metabolizmu lipidów. Znaczne zmniejszenie dawki etynyloestradiolu umożliwiło zmniejszenie częstości występowania zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zmiana składników gestagenowych i ich dawek w różnych preparatach umożliwiła uzyskanie nowych charakterystyk działania. Nie tylko było możliwe zmniejszenie obciążenia dla metabolizmu, ale w pewnych okolicznościach również korygowanie zaburzeń endokrynologicznych u kobiet.

Szeroko znane się rozległe następstwa hiperandrogenemii u kobiet, z ryzykiem zaburzeń układu krążenia, szczególnie wskutek zmian metabolizmu w wątrobie oraz metabolizmu lipidów. Gestageny o cząstkowym działaniu androgenowym miałyby odpowiednio niekorzystny wpływ na gospodarkę lipidową. Gestagen o cząstkowym działaniu antyandrogenowym, jak np. octan chlormadinonu albo octan cyproteronu, dienogest lub drospirenon, nie prowadzi do istotnych zmian parametrów lipidowych u kobiet. CMA w skojarzeniu z EE powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i zmniejszenie cholesterolu LDL, co prowadzi do korzystnej zmiany wskaźnika HDL/LDL. W konsekwencji mamy przypuszczalnie do czynienia z ochroną przed chorobami o podłożu miażdżycowym [22, 23].

Dawki etynyloestradiolu powyżej 50 μg na dobę są związane ze znacznym ryzykiem zaburzeń zakrzepowozatorowych. Stosowanie skojarzenia 30 μg EE plus 2 mg CMA jest związane z bardzo małą częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych. W badaniu III fazy na temat skuteczności antykoncepcyjnej i bezpieczeństwa stosowania EE plus CMA, Zahradnik opisywał [23] obserwacje dotyczące 1655 kobiet przez okres ponad 2 lat. Podczas badania wystąpiły dwa przypadki zakrzepicy żył głębokich oraz jeden przypadek zatorowości płucnej, których jednak nie można było z pewnością przypisać doustnym środkom antykoncepcyjnym. Spośród tych trzech pacjentek u jednej stwierdzono znaczny niedobór białka C, druga miała wcześniej żylaki, a u trzeciej zatorowość płucna wystąpiła wskutek operacji chirurgicznej po złamaniu kończyny dolnej.

W badaniu z obserwacją stosowania preparatu przez ponad 6 miesięcy Schramm i Steffens [16] uwzględnili prawie 22.000 kobiet. Stwierdzili oni małą zapadalność na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, wynoszącą 2,07 na 10.000 kobieto-lat. Ryzyko zaburzeń krążenia jest porównywalne ze stwierdzonym podczas stosowania innych doustnych środków antykoncepcyjnych (1,5–4,0). Oprócz tych szeroko zakrojonych badań, które umożliwiają obliczenie zapadalności na żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, należy wspomnieć o rozległych doświadczeniach nad stosowaniem środków antykoncepcyjnych zawiera jących octan chlormadinonu, obejmujących 2,6 miliona kobieto-lat stosowania produktu Neo-Eunomin® oraz 1,6 miliona kobieto-lat stosowania produktu Belara®.
 

Bolesne miesiączkowanie i stosowanie w skojarzeniu EE z CMA

Pierwotne bolesne miesiączkowanie jest dolegliwością zależną od cyklu miesiączkowego. Im młodsze kobiety, tym większa jest zapadalność na bolesne miesiączkowanie. Około 40% kobiet zgłasza łagodne dolegliwości, które nie utrudniają codziennego życia. Tymczasem 17,7% – 24,2% kobiet cierpi na bolesne miesiączkowanie o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Często obciążenie dla kobiet jest tak duże, że przez 1 do 2 dni na miesiąc nie mogą pracować. Skuteczne leczenie bólu jest nie tylko bardzo potrzebne z perspektywy pacjentki, ale ma również znaczenie dla gospodarki narodowej. Pierwotne bolesne miesiączkowanie ma wiele przyczyn. Dochodzi do niego wskutek złożonych interakcji między trzema obszarami: czynnikami hormonalnymi, czynnikami psychologicznymi i wpływami zewnętrznymi, które u poszczególnych kobiet mają różne znaczenie (Ryc. 6).

U kobiet z bolesnym miesiączkowaniem stwierdza się całkowicie prawidłową czynność jajników. Stężenia sterydów jajnikowych w krążeniu układowym mogą być prawidłowe, natomiast stosunek estradiolu do progesteronu w próbkach z endometrium jest przesunięty na korzyść estradiolu. Oznacza to względnie niewystarczające działanie progesteronu na macicę. Jak wiadomo, progesteron ma relaksacyjne działanie na receptory beta-adrenergiczne myometrium oraz hamujący wpływ na syntezę i metabolizm prostaglandyn. Wobec względnego niedoboru progesteronu w endometrium zwiększa się wydzielanie prostaglandyny F2-alfa, która ma decydujący wpływ na tonus mięśnia macicy. Równocześnie jej antagonista, prostacyklina PGI2, która powoduje relaksację myometrium, ma zbyt małą aktywność. Analiza zawartości PGF2-alfa we krwi miesiączkowej wykazuje, że istnieje znamienna korelacja pomiędzy bolesnym miesiączkowaniem a zwiększonymi stężeniami PGF2-alfa [23].

W przebiegu bolesnego miesiączkowania stwierdza się czterokrotne zwiększenie wskaźnika estradiol/ progesteron, a równocześnie cztery razy większy wskaźnik PGF2-alfa/PGI2. W przebiegu bolesnego miesiączkowania PGF2-alfa, w połączeniu z innymi mediatorami, jak np. oksytocyna, wazopresyna lub leukotrieny, wywołuje długo trwające, spazmatyczne zmiany ciśnienia wewnątrz macicy [24]. Dotychczas nie wyjaśniono wystarczająco, czy ból pojawia się wyłącznie wskutek utrzymywania się zbyt dużego ciśnienia, czy jest to raczej ból niedokrwienny wskutek zwężenia naczyń albo braku okresowej relaksacji.

Metody terapii polegają na farmakologicznej normalizacji obu stosunków: E2/P i PGF2-alfa/PGI. Relaksację i usunięcie bólu można uzyskać dzięki zastosowaniu odpowiedniego gestagenu. Naturalnie, zahamowanie syntezy prostaglandyn lub zahamowanie działania prostaglandyn z użyciem inhibitora cyklooksygenazy również powoduje ustępowanie bólu.

U kobiet, które cierpią na bolesne miesiączkowanie, a jednocześnie chcą się zabezpieczyć antykoncepcyjnie, doustny środek antykoncepcyjny jest środkiem z wyboru. Biorąc pod uwagę objawy – z zamiarem łagodzenia bólu miesiączkowego w dzisiejszej praktyce spośród różnych gestagenów, szczególnie skutecznie działa octan chlormadinonu. Potwierdzają to wyniki szeroko zakrojonego badania (Kontrazeptiva-Umstellungstudie, KUSS), w którym uczestniczyło 16.781 kobiet. W badaniu tym kobiety przyjmowały różne środki hamujące owulację i opisywały częste występowanie bolesnego miesiączkowania. Przejście 1939 kobiet z często występującym bolesnym miesiączkowaniem na produkt zawierający chlormadinon spowodowało, że po 4 miesiącach kuracji tylko 104 kobiety zgłaszały bolesne miesiączkowanie, co odpowiada obniżeniu do 5,4% kobiet uczestniczących w badaniu (Ryc. 7).

Fizjologia i histologia skóry i włosów

Skóra jest równocześnie narządem ochronnym i bardzo wrażliwym. Na całej powierzchni ciała można zauważyć charakterystyczną, względnie jednorodną budowę warstwową (Ryc. 8): naskórek, skóra właściwa, tkanka podskórna i podskórna tkanka tłuszczowa. Te warstwy zawierają wyspecjalizowane struktury skóry, takie jak włosy, gruczoły łojowe, gruczoły potowe, receptory dotyku i bólu, które są powiązane z metabolizmem pośrednim oraz metabolizmem gruczołów dokrewnych.

Podskórna tkanka łączna ma szczególnie duże znaczenie dla metabolizmu hormonów. Nagromadzenie lipidów może przekształcić liczne komórki tej tkanki w tkankę tłuszczową, która przejmuje znaczną część aromatyzacji steroidów, testosteronu i androstendionu, do estrogenów. To przekształcenie metaboliczne następuje z udziałem aromataz, które pochodzą głównie z fi broblastów tkanki tłuszczowej. Udział adipocytów jest ważniejszy dla gromadzenia i uwalniania androgenów, natomiast fi broblasty sterują i regulują procesy ich przemiany.

Gruczoły łojowe zależą od androgenów
Włosy i gruczoły łojowe w wielu obszarach skóry tworzą jedność (jednostka włosowo-łojowa) (Ryc. 9). Większość gruczołów łojowych stanowi struktury wyspecjalizowane skóry. Od początku dojrzewania wydzielanie łoju znacznie się zwiększa. Ta współzależność z hormonalnym przekształceniem organizmu wskazuje wyraźnie na to, że czynność gruczołów łojowych podlega regulacji hormonalnej. Komórki nabłonkowe gruczołów łojowych mają liczne receptory dla androgenów. Androgeny pobudzają proliferację tych komórek gruczołów. Dihydrotestosteron (DHT) pobudza wydzielanie w gruczołach łojowych. Ten szczególnie aktywny androgen powstaje po redukcji testosteronu z udziałem 5-alfa-reduktazy fi broblastów [25].

Obraz chorobowy trądziku
Wszystkie postacie trądziku charakteryzują się klinicznie nadmierną czynnością gruczołów łojowych. Zbyt silne pobudzenie przez DHT powoduje nadczynność gruczołów łojowych, która z kolei wywołuje trądzik i łojotok (Ryc.10). U chorych na trądzik zwiększone wytwarzanie androgenów w organizmie, szczególnie w korze nadnerczy lub jajnikach ma mniejsze znaczenie. Większe znaczenie ma przyśpieszenie metabolizmu wolnego testosteronu do DHT, które niekiedy skutkuje dwudziestokrotnym zwiększeniem stężenia DHT w skórze. Poza tym może wystąpić swoiste  zwiększenie wrażliwości gruczołów łojowych na androgeny [10].

Dostępność wolnego testosteronu zależy od stężenia białka transportowego (globulina wiążąca hormony płciowe, sex hormone binding globulin – SHBG). Estrogeny zwiększają stężenie SHBG i każde podanie estrogenu, szczególnie etynyloestradiolu, zwiększa stężenie SHBG w surowicy krwi. W następstwie tego więcej testosteronu jest związane, a przez to dostępność dla skóry zmniejsza się [22].

Działanie EE z CMA na skórę i włosy
Zwiększone wydzielanie łoju (łojotok) nie musi prowadzić do wystąpienia trądziku. Z łojotoku może jednak rozwinąć się trądzik. Przyczynami przekształcenia gruczołów łojowych u podstawy mieszka włosowego w tzw. zaskórniki są: nasilenie czynności gruczołów łojowych pod wpływem androgenów, hiperkeratoza krótkiego przewodu wyprowadzającego oraz lejka mieszka włosowego (Ryc. 11). Wskutek zakażenia bakteriami tlenowymi – gronkowcami w części zaskórnika położonej bliżej powierzchni następuje uwolnienie esteraz, w takich ilościach, że z tłuszczów obojętnych łoju powstają kwasy tłuszczowe. Beztlenowe bakterie z rodzaju Corynebacterium także pobudzają ten proces. Wolne kwasy tłuszczowe dyfundują do sąsiadujących części tkanek i wywołują pierwotne oraz wtórne zapalenie, które określa obraz kliniczny trądziku (Ryc. 12).

Trądzik i łojotok są lżejszymi objawami patologicznymi tak zwanej androgenizacji. Na ogół stężenia testosteronu u młodzieży z takimi objawami znajdują się w zakresie wartości prawidłowych. Pacjentki z hirsutyzmem i wyłysieniem androgenowym często chorują również na trądzik i łojotok. W tej grupie stwierdza się jednak znaczne odchylenia parametrów hormonalnych od normy, zwiększenie stężenia testosteronu i zmniejszenie stężenia SHBG. Porównawcze badania kliniczne wykazały przekonywająco, że dziewczęta i młode kobiety z objawami ze strony skóry, które były mniej jednoznacznie zdefi niowane, jako „wykwity” lub „tłusta skóra”, po wielu miesiącach przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, w zdumiewająco dużym odsetku uzyskiwały poprawę lub wyleczenie. Badania kliniczne z okresem obserwacji 12 cykli, z udziałem 199 pacjentek, głównie z trądzikiem grudkowo-krostkowym twarzy, wykazały poprawę u 98,7% kobiet przyjmujących EE/CMA (Belara ®) oraz u 87,3% kobiet stosujących EE z lewonorgestrelem (Microgynon®). Całkowite wyleczenie stwierdzono czterokrotnie częściej w grupie przyjmującej EE/CMA w porównaniu do grupy EE/LNG (16,5% wzgl. 4,3%) [26].

We wspomnianym wyżej badaniu KUSS [11] potwierdzono takie przekonywające efekty terapeutyczne, już po 4 cyklach stosowania. W tym badaniu ze zmianą produktu uczestniczyło 16.781 kobiet. Zaburzenia skóry (trądzik lub łojotok) występowały u 72,6% spośród tych kobiet w okresie przyjmowania poprzedniego doustnego środka antykoncepcyjnego. Dolegliwości miały nasilenie lekkie, umiarkowane lub ciężkie. Po 4 cyklach nastąpiła poprawa ze strony skóry lub ustąpiły u 18,7%. Inaczej mówiąc, 88,4% kobiet uczestniczących w badaniu, które zgłaszały objawy ze strony skóry, już po krótkim okresie przyjmowania doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego CMA podawało dobry wynik terapii (ustąpienie objawów albo znaczna poprawa). W badaniu z obserwacją stosowania EE/CMA przez 12 miesięcy [19] stwierdzono oprócz subiektywnej poprawy wyglądu skóry także znamienne zmniejszenie symptomów „włosów tłustych do bardzo tłustych” (50,6% wobec 11,7% kobiet po 12 cyklach przyjmowania EE/CMA).

 

Należałoby przeprowadzić dalsze badania naukowe, żeby poznać mechanizmy molekularne w tkance docelowej skóry, które prowadzą do tych korzystnych wyników terapii. Nie wiadomo, czy wynikają one ze szczególnie korzystnego stosunku dawek substancji czynnych, EE i CMA, czy z działania tylko jednego składnika preparatu (EE lub CMA). Dyskusja, która prowadziłaby do rozstrzygnięcia tego problemu badawczego wymaga zastosowania metod eksperymentalnych i analitycznych [10, 21, 22].

 

„Długi cykl” – nowy trend

W ostatnich latach można zauważyć wyraźną zmianę nastawienia do stosowania jednofazowych doustnych środków antykoncepcyjnych. W tym miejscu należy wskazać na korzystne doświadczenia, które wynikają z obszernej ankiety. Wielu ginekologów zaleca stosowanie środków hormonalnych, gdyż powodują one, że u kobiet nie występują zwykłe cykle miesiączkowe. Najczęściej wynika to ze wskazań lekarskich, ale również na życzenie tych kobiet, które cenią sobie korzyści z dłuższych okresów bez krwawienia miesiączkowego. Rycina 13 przedstawia zestawienie wyników ankiety przeprowadzonej wśród ginekologów – bez wskazania przyczyn lub wskazań do zalecenia „długiego cyklu”.

Produkt złożony, zawierający EE i CMA, był stosowany w sposób ciągły przez 2, 3 lub 6 miesięcy, w celu uniknięcia dolegliwości występujących w okresach nieprzyjmowania tabletek podczas zwykłego stosowania środków antykoncepcyjnych. Reprezentatywna ankieta wśród 1719 ginekologów wykazała, że w 73% gabinetów stosuje się niekiedy EE/CMA w celu uzyskania „długiego cyklu”. Jak to przedstawia Rycina 14, najczęściej stosuje się 3–4 blistry tabletek antykoncepcyjnych jeden za drugim. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne octanu chlormadinonu, należy przypomnieć o przedstawionej na początku okoliczności, że CMA nie gromadzi się w organizmie. EE/CMA spełnia zatem wymagania odnośnie indywidualnego regulowania cyklu, z zamianą cyklu prawidłowego na „długi cykl”.

Znaczenie dla praktyki lekarskiej

Poradnictwo antykoncepcyjne oraz udzielanie wyjaśnień kobietom, które stosują doustne środki antykoncepcyjne stanowią szczególne zadanie dla lekarzy, psychologów, pedagogów i dla całego społeczeństwa. Trzeba przedstawić dziewczętom i młodym kobietom pozytywną perspektywę życiową, która da im pewność siebie. Właściwości farmakologiczne hormonalnych środków antykoncepcyjnych powodują, że istnieje wiele korzyści i możliwości. Należy je uwzględnić podczas rozmów z dziewczętami i młodymi kobietami, szczególnie wówczas, gdy chcą one uwolnić się od typowych objawów dojrzewania i stabilizowania cyklu, jak bolesne miesiączkowanie, nieregularne krwawienia, tłusta skóra, trądzik i złe samopoczucie.

Zalecanie EE/CMA lub porównywalnych preparatów do doustnej antykoncepcji u młodej generacji kobiet opiera się na dobrze udokumentowanej strategii połączenia skutecznego działania antykoncepcyjnego z ważnymi, dodatkowymi korzyściami dla codziennego stanu zdrowia. Doustne środki antykoncepcyjne przepisywane przez lekarzy stanowią przekonywającą alternatywę dla idealistycznej – jak się okazało – nieskutecznej kampanii powstrzymania się od współżycia przed ślubem, proponowanej aktualnie w wielu stanach USA [27].

Dziewczęta, które teraz są nastolatkami, za kilka lat założą swoje rodziny. Nasze wysiłki pedagogiczne i lekarskie mogą stworzyć podstawę do odpowiedniego podejścia do planowania rodziny i korzystnego nastawienia do świadomego rodzicielstwa, jeżeli będzie im towarzyszyło stałe poradnictwo.

Możemy zgodzić się z niedawno opublikowanym apelem H. Heppa [2]: „Każda płodna para i małżeństwo stoi przed zadaniem, którym jest antykoncepcja. Obejmuje to zarówno wpływ na odstępy pomiędzy urodzeniem się oczekiwanych dzieci, jak i w ogóle planowanie rozmiaru rodziny. Względy zdrowotne, ekonomiczne, społeczne i światopoglądowe wpływają na wskazania do planowania poczęć. W naszym kręgu kulturowym znajomość zasad antykoncepcji oznacza odpowiedzialność obu partnerów za siebie, za urodzone dzieci i całą rodzinę. Tak rozumiana antykoncepcja nie jest rozrywką, ale obowiązkiem.

 


Piśmiennictwo

  1. Jugendsexualität. Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung. Köln 2002.
  2. Hepp H. Kontrazeption – Integration in die Lebensplanung der Frau. Gynäkologe 2004; 37: 573–8.
  3. Gille G. Wenn Kinder Kinder kriegen. Möglichkeiten der Prävention in der gynäkologischen Praxis. Gynäkologe 2002; 35: 910–20.
  4. Beier HM, Rabe T. Editorial. J Reproduktionsmed Endokrinol 2004; 1: 261.
  5. Hamada H, Neumann F, Junkmann K. Intrauterine antimaskuline Beeinflussung von Rattenfeten durch ein stark gestagen wirksames Steroid. Acta Endocr 1963; 44: 380.
  6. Neumann F, Elger W. The effect of a new antiandrogenic steroid, 6-Chloro-17-hydroxy-1α,2α-methylenepregna-4,6-diene-3,20-dione acetate (Cyproterone acetate) on the sebaceous glands of mice. J Invest Derm 1966; 46: 561.
  7. Wiechert R, Steinbeck H, Elger W, Neumann F. Wirkung und Struktur neuer antiandrogener Steroide. Arzneimittel-Forsch (Drug Res) 1967; 17: 1103–16.
  8. Dorfman RI, Forchielli E, Gut M. Androgen biosynthesis and related studies. Recent Progr Hormone Res 1963; 19: 251–73.
  9. Kraft HG, Kiesler H. Anti-estrogeneic and anti-androgenic activities of chlormadinone acetate and related compounds. In: James VHT, Martini L (eds). Hormonal Steroids. Proceedings of the Second International Congress on Hormonal Steroids, Milano. Excerpta Medica, Amsterdam, 1966.
  10. Raudrant D, Rabe T. Progestogens with antiandrogenic properties. Drugs 2003; 63: 463–92.
  11. Grünenthal GmbH Forschungsbericht. Fachinformation Belara®/FO, 2003.
  12. Chassard D, Legallicier P, Dib M. Etude de la biodisponibilité relative de deux formulations orales d’acétate de chlormadinone. Thérapie 2003; 58: 127–31.
  13. Rabe T. Chlormadinonacetat. Pharmakologie und Pharmakokinetik. Vortrag beim Experten-Symposium CMA/Belara, Grünenthal GmbH, Aachen, 2004.
  14. Chwalisz K, Brenner RM, Fuhrmann U, Hess-Stumpp H, Elger W. Antiproliferative effects of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators on the endometrium. Steroids 2000; 65: 741–51.
  15. Zahradnik HP, Goldberg J, Andreas JO. Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara®. Contraception 1998; 57: 103–9.
  16. Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2 mg/Ethinylestradiol 0.03 mg (Belara®). Results of a post-marketing surveillance study. Clin Drug Invest 2002; 22: 221–31.
  17. Grünenthal GmbH Forschungsbericht. Klinische Untersuchungen zu Belara®/KF, 2002.
  18. Curran MP, Wagstaff AJ. Ethinylestradiol/chlormadinone acetate. Drugs 2004; 64: 751–60
  1. Schramm G, Steffens D. A 12 month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara®: efficacy, tolerability and antiandrogenic properties. Contraception 2003; 67: 305–12.
  2. Schramm G, Vahle B. Kontrazeptiva-Umstellungsstudie (KUSS). Multizentrische Anwendungsbeobachtung mit Belara®, Biometrischer Abschlußbericht, Grünenthal GmbH Aachen, 2004.
  3. Zahradnik HP. Ethinylestradiol/chlormadinone acetate. Drugs 2004; 64: 762.
  4. Kuhl H. Chemie und Pharmakologie von Chlormadinonacetat. In: Loch E-G, Schramm G (eds). Chlormadinonacetat bei Androgenisierungserscheinungen. Schattauer, Stuttgart, 1995; 1–12.
  5. Zahradnik HP. Regelschmerzen und Ovulationshemmer – Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus. Gyn 2003; 8: 2–4.
  6. Lumsden MA, Baird DT. Intrauterine pressure in dysmenorrhea. Acta Obstet Gynecol Scand 1985; 64: 183–8.
  7. Breckwoldt M, Beier HM, Neumann F, Bräuer H. Exempla endokrinologica. Bildatlas zu Aspekten der Pathophysiologie des endokrinen Systems. Bd. 2. Medical Service, München, 1994.
  8. Worret W-I, Arp W, Zahradnik H-P, Andreas J-O, Binder N. Acne resolution rates: Results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara®) and EE/LNG (Microgynon ®). Dermatology 2001; 203: 38–44.
  9. Kröger I, Van Olst N, Klingholz C. Das Ende der Aufklärung. Der internationale Widerstand gegen das Recht auf Familienplanung. Berlin-Institut für Bevölkerung und Entwicklung, 2004; 1–80 (www.berlin-institut.org).
  10. Corner GW, Allen WM. Physiology of the corpus luteum. II. Production of a special uterine reaction (progestational proliferation) by extracts of the corpus luteum. Am J Physiol 1929; 88: 326–39.
  11. Neumann F, Düsterberg B. Entwicklung auf dem Gebiet der Gestagene. Reproduktionsmedizin 1998; 14: 257–64.
  12. Parkes AS. The rise of reproductive endocrinology. 1926–1940. The Sir Henry Dale lecture for 1965. J Endocrinol 1966; 34: XX–XXXII.
  13. Dorfman RI. Antiandrogens. In: James VHT, Martini L (eds). Hormonal Steroids. Proceedings of the Third International Congress on Hormonal Steroids, Hamburg 1970. Excerpta Medica, Amsterdam, 1970.
  14. Neumann F, Berswordt-Wallrabe R von, Elger W, Steinbeck H, Hahn JD, Kramer M. Aspects of androgen-dependent events as studied by antiandrogens. Recent Progr Hormone Res 1970; 26: 337–410.

 


Przedruk z czasopisma Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2004; 1 (4): 308-317 - za zgodą wydawnictwa. Tłumaczenie na zlecenie firmy SUN-FARM Sp. z o.o.

wróć

zobacz więcej